1.2 ALLALL的预后在成人和儿童有很大的差别,那么在MDR相关基因方面他们有何不同呢?Stam等[8]应用定量RTPCR检测了婴儿和非婴儿(各13例)ALL的MDR1、MRP1、LRP/MVP和BCRP基因表达,婴儿ALL患者BCRP mRNA表达比非婴儿患者低2.4倍,MDR1、MRP1和LRP/MVP表达在两组无明显差别,MDR相关蛋白可能不是婴儿白血病发生多药耐药的主要机制。Plasschaert等[9]采用实时PCR方法检测了105例(成人49例,儿童56例)ALL患者MRP(MRP1MRP6)基因表达水平,结果成人患者的MRP1、MRP2、MRP3表达水平高于儿童,所有患者的MRP(MRP4除外)均提示复发率高、预后差。Steinbach等[10]测试了103个初治ALL儿童肿瘤细胞上MRP2、MRP3、MRP4、MRP5基因的表达,发现高表达的MRP3可能导致T细胞ALL或男性ALL患者不良的预后。Valera等 [11]检测了30例ALL儿童的MDR1、MRP、LRP基因表达水平,发现LRP基因表达水平的升高与低EFS(event free survival)有关,这部分患者死亡率和复发率是LRP基因低表达儿童的6倍,MDR1、MRP基因未显示出明显的相关性。Gurbuxani等[12]对1组167例患者的耐药情况进行研究发现,与初诊和化疗后缓解的患者比较,复发患者的MRP1和GSTπ的mRNA表达明显增高,年龄>15岁的患者MDR1 mRNA表达增高,WBC>100×109L-1的患者MRP1、GSTπ、GSTμ RNA表达均增高,提示白血病的高危因素与MRP1和GST的表达存在一定的相关性。Swerts等[13]提出根据近年来的研究,Pgp的表达及活性与儿童ALL预后差有相关性,而MRP和BCRP未显示明显的作用,LRP可能与BALL发生耐药有关,但还需要积累更多的病例来证实。以上资料说明,Pgp的表达及活性与儿童ALL预后差有相关性;成人患者的MRP1、MRP2、MRP3表达水平高于儿童,患者MRP高表达提示高复发率和不良预后;LRP可能与BALL发生耐药有关,但还需要积累更多的病例来证实;BCRP未显示明显的作用;白血病的高危因素与GST的表达存在一定的相关性。目前还没有明确的证据表明各种MDR蛋白之间具有相关性。但现有的研究由于病例数量和研究方法的局限,并不能全面反映患者MDR相关蛋白的表达水平及活性,所以造成各家的研究结果有一定的出入,明确的结果还有待更多的临床研究资料来证实。
2 与疾病预后的相关性
MDR相关蛋白、基因与疾病预后的相关性越来越受到人们的关注,有望成为提示预后、微小残留病的重要指标。Swerts等[13]提出Pgp的表达及活性与儿童ALL预后差有相关性;Benderra等[5]也报道不表达或只表达1种功能蛋白的患者比表达两三种功能蛋白的患者预后好;Plasschaert等[9]的研究表明,无论是成人还是儿童患者,MRP(MRP4除外)高表达提示高复发率和不良预后。Schaich等[14]对331例成人AML患者MDR1、MRP1和LRP基因进行了检测,观察时间达5年以上,结果发现MDR1是与诱导缓解率及总生存率相关的独立的预后因素;而MRP1在多因素分析中显示是与DFS(diseasefree survival)有关的独立预后因素;LRP表达与AML疗效无明显相关性,他们的资料显示耐药基因的检测与其他的预后因素如年龄、细胞遗传学、FLT3等一样对制定治疗策略具有重要的参考价值。Huh等[15]也报道同时表达MRP和LRP mRNA的患者疗效差,2年生存率低,他们的研究表明,MDR表达影响AL患者的CR率和生存率,在初诊时,检测MDR基因表达可为患者提供有用的提示预后的信息。于萍等[16]检测52例AL患者及12例正常人的MRP1与LRP表达。AL患者MRP1阳性表达率为28.8%,LRP为42.3%。MRP1表达阳性患者的CR率为33.3%,表达阴性患者CR率为59.5%,两者差异无显著性。LRP表达阳性患者CR率明显低于表达阴性患者,分别为31.8%和73.3%,有十分显著差异。Pearson分析表明MRP1与LRP表达无明显相关。MRP1/LRP过表达CR率明显低于MRP1/LRP阴性者(分别为22.2%和75.0%,P<0.01)。表明LRP、MRP1/LRP过表达与AL患者的预后密切相关,是影响AL患者CR率的重要危险因素。以上资料均表明,白血病患者MDR基因和蛋白的检测,对判断预后、制定治疗策略具有重要的意义,相信随着研究的不断深入、MDR基因与疾病相关性的进一步明确,这方面的信息将成为临床医生制定治疗策略的重要依据之一。
3 在疾病发展过程中的演变
在白血病的治疗过程中,临床医生经常观察到肿瘤细胞生物学行为的变化;在慢性粒细胞白血病、MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病,也可观察到同样的现象,到底肿瘤细胞发生了什么样的变化?MDR基因是否参与了这一过程?Kurata等[17]采用实时RTPCR方法检测了AML、MDS、MDS转化为AML过程中和转化后患者MDR1和LRP基因的mRNA表达水平,MDS患者的MDR1表
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